NR作为帕金森病潜在神经保护疗法的可能性
Pendahuluan
Penyakit Parkinson (PD), yang dikenal sebagai pembunuh diam-diam, telah muncul sebagai penyakit neurodegeneratif kronis paling umum kedua di dunia setelah penyakit Alzheimer, memengaruhiing 1-2% populasi在世界范围内. Menariknya, nikotinamida ribosida (NR), prekursor dan suplemen eksogen dari nikotinamida adenina dinukleotida (NAD+), telah ditemukan sebagai kandidat dalam meringankan PD melalui regulasi metabolisme glukosa dan peredaan stres retikulum endoplasma (ERS).Tentang PD
PD, pertama kali dijelaskan secara sistematis oleh dokter Inggris James Parkinson, adalah penyakit neurodegeneratif, yang menunjukkan gejala motorik klinis (tremor istirahat, kekakuan, bradikinesia, ketidakstabilan postur, dll.) dan gejala non-motorik (gangguan tidur, gangguan penciuman, disfungsi otonom, gangguan kognitif/psikiatri, dll.). Karakteristik patologis khas PD melibatkan degenerasi progresifneuron dopaminergik (DA) di substansia nigra pars compacta (SNpc) danakumulasi α-sinuklein, yang menyebabkanpembentukan badan Lewy di neuron. Pasien PD sering disertai denganperubahan biokimia berupa penurunan transmisi dopamin di daerah striatal aserta ketidakseimbangan antara transmisi dopamin dan asetilkolin. Hal ini mungkin terkait dengan banyak faktor seperti keturunan, lingkungan, dan penuaan sistem saraf.Konstruksi model PD zebrafish yang diinduksi MPTPzebrafishmodel PD
Tmodel zebrafishmenunjukkan keunggulan besar dalamstudi penyakit neurologis termasuk PD. Di sini, pembentukan model PD dilakukan dengan memaparkanembrio zebrafish (24-120 hpf) pada 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), senyawa neurotoksik yang merusak neuron DA untuk menginduksi gejala Parkinson. Sementara itu, intervensi NR (24-120 hpf; 48-120 hpf; 72-120 hpf) dilakukan untuk mengevaluasi efek potensialnya pada PD.
Perubahan morfologis pada model zebrafish yang diinduksi MPTP setelah perawatan NR
Secara morfologis, terdapatkelainan neuron motorik yang signifikan (misalnyapemendekan neurit, penghapusan, dan disorganisasi) pada larva zebrafish yang dirawat MPTP ), yang namun membaik pada kelompok yang dirawat NR. Selain itu, yang bagaimanapun membaik pada kelompok yang diobati dengan NR. Selain itu, lumen retikulum endoplasma miosit zebrafishpadakelompok yang dirawat MPTP tampak,membengkak, dengan vesikel datar melebar dan bahkan vakuola terbentuk, tetapi morfologi lumen retikulum endoplasma yang membengkak sebagian pulih, setelah perawatan NR.
Nefek neuroprotektif dan mekanisme molekulerNRgn对 model zebrafish PD yang diinduksi MPTP
Pada model zebrafish PD yang terkena MPTP, NR memperbaiki disfungsi motorik, waktu kelangsungan hidup, neuron dopamin, neuron perifer, dan tingkat NAD+/NADH, mengatur glikolisis serta glukoneogenesis, dan mengurangi stres ER.
Secara mekanis, efek neuroprotektif NR pada model zebrafish PD mungkin direalisasikan melalui modulasi metabolisme glukosa dan ERS melalui jalur Perk-Eif2α-Atf4-Chop. Secara konkret, perawatan NR mengimbangiperubahan yang diinduksi MPTPdalam tingkat ekspresi enzim kunciterkait dengan jalur metabolisme glukosa (pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) dan jalur sinyal ER (Perk↓, Eif2α↓, Atf4↓, Chop↓).
