如何调和NMN积累引起的轴突变性与NMN的抗衰老作用
1. Pendahuluan
Prekursor NAD nikotinamida mononukleotida (NMN) menunjukkanefek yang bermanfaatgpada penuaan, namun kelebihanNMN akumulasidapat menyebabkan degenerasi akson. Bagaimana membuat efek anti-penuaan NMN kompatibel dengandegenerasi aksoncyang disebabkan oleh NMNsebanyakakumulasi masih menjadi tantangan. Diskusi awal mengenai masalah ini dilakukan dalam penelitian ini.2. Definisi dan perubahan patologis degenerasi aksonal
Degenerasi aksonal mengacu pada perubahan degeneratif pada akson akibat kerusakan langsung pada neuron primer atau akibat penyakit seperti gangguan metabolisme neuron, yang merupakan perubahan patologis yang umum pada sistem saraf. Perubahan patologis setelah cedera akson meliputi pembengkakan akson, fraktur, retraksi, dan atrofi.3. Hubungan antara NMN dan protein yang mengandung motif sterol alfa dan TIR 1 (SARM1)
SARM1 adalah enzim multifungsi dengan aktivitas pertukaran basa, yang dapat membelah nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) menjadi adenosin difosfat ribosa (ADPR), adenosin difosfat ribosa siklik (cADPR), dan nikotinamida (NAM). Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa enzim degeneratif SARM1 akan berikatan dan diaktifkan oleh NMN. Oleh karena itu,gagaledmengubah NMN yang cukup menjadi NAD NMN yang cukup menjadi NADdapat menyebabkan NMN 毒性积累和轴突变性。4. 轴突变性的具体通路
NMN 仅在存在 SARM1 的情况下诱导轴突变性，将毒性积累置于轴突死亡的共同通路上。值得注意的是，烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（NMNATs）在 SARM1 活性中具有更广泛的、区室特异性的调节作用。例如，NMNAT2 耗竭与轴突中的 SARM1 激活相关.简而言之，NMNAT2 耗竭dapat menimbulkan akumulasi NMN.Selanjutnya,NMN berikatan dengan dan mengaktifkan protein pro-degeneratif SARM1, menyebabkan konsumsi NAD yang cepat dan degenerasi akson.
5. Dampak dariprekursor NAD terhadap kesehatan akson
Prekursor NAD kemungkinan aman bagi kebanyakan orang, tetapi ada risikountukorang dengan aktivitas NMNAT yang terganggu, GRASsuplemen ini dapat menyebabkan aktivasi SARM1 dan neurodegenerasi.Pada individu yang sehat, konversi cepatdari NMN menjadi NAD dapat dilakukan olehNMNAT2, yang kondusif untukpencegahanakumulasi toksik NMN dan akumulasi toksik NMN danpemeliharaanprekursor NAD teramidasineuron dan akson yang sehat.Namun, penurunan regulasi tingkat atau aktivitas NMNAT2dapat mengakibatkan peningkatan regulasiNMN,sehinggamenyebabkan aktivasi SARM1, peningkatan kerentanan akson dan/atau degenerasi akson.
6. Faktor-faktor untuk aktivitas SARM1
Aktivitas SARM1 diatur oleh rasio antara NMN dan NAD. Ketika NMN meningkat, inhibisi parsial SARM1 hanya terlihat pada konsentrasi NAD yang tinggi.Konversi NMN menjadi NAD yang tidak efisien karena aktivitas NMNAT yang terganggu adalah skenario yang paling mungkin di mana NMN dapat menjadi toksik.Perubahan kadar NMN yang mendekati konsentrasi fisiologis memiliki dampak yang jauh lebih signifikan terhadap aktivitas SARM1 daripada kadar NAD. Peningkatan kadar NAD dua kali lipat tidak cukup untuk menunda degenerasi akson setelah cedera, dan bahkan kadar NAD yang lebih tinggi hanya menunda degenerasi akson untuk sementara waktu.
7. Interaksi antara aktivasi SARM1 dan efek penuaan NMN
SAktivasi SARM1 sub-letal/kronis dapat meningkatkan kerentanan akson atau memiliki dampak yang signifikanpadahomeostasis NAD dan jalur sinyal intraseluler penting di neuron.Initikel inipenting seumur hidup ke preserve homeostasis NAD. Mempertahankan homeostasis NAD bisa menjadi strategi anti-penuaan yang layak.Demikian pula, penipisan NMNAT2 meningkatkan kerentanan akson dan tingkat NMNAT2 menurun seiring penuaan. Temuan ini menandakan bahwa SARM1 dan NMNAT2mungkin menjadi faktor kunci untukmendamaikan degenerasi akson yang disebabkan oleh akumulasiPrekursor NADNMN dan efek penuaan dari NMN.
8. Kesimpulan
Konversi efisien NMN menjadi NAD adalah kunci untuk mencegah aktivasi SARM1 dan neurotoksisitas. SARM1 dan NMNAT2 mungkin menjadi faktor persimpangan antara degenerasi akson dan terapi anti-penuaan.Referensi
Loreto, Andrea et al. “NMN: Prekursor NAD di persimpangan antara degenerasi akson dan terapi anti-penuaan.” Neuroscience research vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN fitur dan keunggulan produk
* Teknologi terdepan industri: 15 paten NMN domestik dan internasional
* Pabrik milik sendiri dan sejumlah sertifikasi internasional untuk memastikan kualitas tinggi dan pasokan produk yang stabil
* NMNpemasok bahan baku dari tim terkenal David Sinclair dari Universitas Harvard
