NAD+ Metabolisme dan Penyakit Kardiovaskular: Mekanisme dan Strategi Terapeutik
Bisakah satu molekul dalam tubuh manusia menjadi pendorong utama kesehatan jantung? Nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) dengan cepat muncul sebagai fokus utama penelitian ilmiah. Sebagai peserta inti dalam metabolisme energi, NAD+ tidak hanya mempertahankan elastisitas vaskular dan vitalitas miokard, tetapi juga memengaruhi kesehatan kardiovaskular melalui berbagai mekanisme, termasuk regulasi keseimbangan redoks, peradangan, autofagi, dan fungsi mitokondria. Di saat penyakit kardiovaskular (CVD) telah menjadi salah satu penyebab kematian utama di seluruh dunia, pentingnya NAD+ semakin didukung oleh bukti ilmiah.
Gambar 1. Metabolisme NAD+ dan strategi terapeutik dalam penyakit kardiovaskular
Berandaostasis NAD+ dipertahankan melalui sintesis, konsumsi, dan regenerasi melalui berbagai jalur. Proses-proses ini diatur oleh enzim spesifik yang mengonsumsi NAD+, enzim biosintetis, dan reaksi redoks.
Biosintesis NAD+ pada organisme diatur oleh tiga jalur utama: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo jalur sintesis, triptofan (Trp) diubah menjadi asam quinolinatat (QA) melalui jalur kynurenine dan akhirnya menjadi NAD+. Jalur ini memberikan kontribusi minimal terhadap produksi NAD+ di jantung.
Konsumsi NAD+ terjadi melalui reaksi redoks dan enzim yang bergantung pada NAD+:
Gambar 2. Jalur metabolik NAD+
Gambar 3. Hubungan antara NAD+ dan kesehatan vaskular
Jantung adalah salah satu organ yang paling aktif secara metabolik dalam tubuh manusia, dan disfungsi mitokondria adalah ciri khas gagal jantung. Kekurangan NAD+ memperburuk stres oksidatif melalui mekanisme berikut, menyebabkan kerusakan oksidatif endotel dan mendorong pembentukan plak aterosklerotik:
Penurunan NAD+ yang dimediasi CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Jalur anti-inflamasi SIRT1 dan SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
SIRT1–FOXO pathway: NAD+ mengaktifkan SIRT1 untuk mendorong ekspresi gen terkait autofagi (seperti Atg7), sehingga mempertahankan homeostasis sel endotel.
Inhibisi autofagi yang diinduksi NAM: Kelebihan NAM menghambat SIRT1, meningkatkan asetilasi Atg7, dan memblokir pembentukan autofagosom.
Gambar 4. Terapi suplementasi NAD+ dan efeknya pada CVD
Gambar 1. Metabolisme NAD+ dan strategi terapeutik dalam penyakit kardiovaskular
I. Jalur Metabolik NAD+
Berandaostasis NAD+ dipertahankan melalui sintesis, konsumsi, dan regenerasi melalui berbagai jalur. Proses-proses ini diatur oleh enzim spesifik yang mengonsumsi NAD+, enzim biosintetis, dan reaksi redoks.
Biosintesis NAD+ pada organisme diatur oleh tiga jalur utama: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo jalur sintesis, triptofan (Trp) diubah menjadi asam quinolinatat (QA) melalui jalur kynurenine dan akhirnya menjadi NAD+. Jalur ini memberikan kontribusi minimal terhadap produksi NAD+ di jantung.
Konsumsi NAD+ terjadi melalui reaksi redoks dan enzim yang bergantung pada NAD+:
Dalam reaksi redoks, NAD+ direduksi menjadi NADH selama glikolisis dan respirasi mitokondria. Rasio redoks NAD+/NADH secara langsung memengaruhi aktivitas jalur metabolik.
NAD+ serves as a co-substrate for various enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157, and SARM1. These enzymes use NAD+ to regulate diverse biological processes. The sirtuin family (SIRT1–7) is involved in deacetylation and regulates mitochondrial function, stress responses, and aging. PARPs consume large amounts of NAD+ during DNA repair, and their overactivation can lead to NAD+ depletion. CD38/CD157 hydrolyze NAD+ to produce cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); their overexpression is associated with aging and inflammation.
Gambar 2. Jalur metabolik NAD+
II. Mekanisme yang Menghubungkan Kekurangan NAD+ dengan Penyakit Kardiovaskular
NAD+ memainkan berbagai peran dalam menjaga kesehatan vaskular. Di satu sisi, penurunan kadar NAD+ mengganggu fungsi mitokondria dan autofagi, sehingga menyebabkan akumulasi mitokondria yang rusak, sel apoptotik, dan DNA yang rusak. Di sisi lain, kekurangan NAD+ meningkatkan respons inflamasi, stres oksidatif, dan asetilasi protein, sehingga mengurangi aliran darah dan menghambat migrasi sel endotel serta homeostasis lipid. Faktor-faktor ini bersama-sama semakin memperburuk prevalensi penyakit kardiovaskular (CVD).
Gambar 3. Hubungan antara NAD+ dan kesehatan vaskular
1. Stres Oksidatif dan Disfungsi Mitokondria
Jantung adalah salah satu organ yang paling aktif secara metabolik dalam tubuh manusia, dan disfungsi mitokondria adalah ciri khas gagal jantung. Kekurangan NAD+ memperburuk stres oksidatif melalui mekanisme berikut, menyebabkan kerusakan oksidatif endotel dan mendorong pembentukan plak aterosklerotik:
Penghambatan aktivitas SIRT3: SIRT3 adalah deasetillase yang bergantung pada NAD+ dari protein mitokondria (seperti SOD2 dan IDH2). Penurunan aktivitas SIRT3 mengurangi kapasitas pemakan spesies oksigen reaktif (ROS).
Ketidakseimbangan rasio NAD+/NADH: Under chronic stress or ischemia–reperfusion injury, impaired mitochondrial complex I function leads to NADH accumulation, inhibiting fatty acid oxidation and pyruvate dehydrogenase activity, thereby worsening the energy crisis.
2. Respons Inflamasi
Peradangan kronis tingkat rendah adalah dasar patologis dari aterosklerosis, hipertensi, dan penyakit terkait. NAD+ mengatur peradangan melalui mekanisme berikut:Penurunan NAD+ yang dimediasi CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Jalur anti-inflamasi SIRT1 dan SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
3. Autophagy yang Terganggu
Autofagi sangat penting untuk mengangkat organel dan protein yang rusak, dan disfungsinya sangat terkait dengan hipertrofi miokard serta kekakuan vaskular:SIRT1–FOXO pathway: NAD+ mengaktifkan SIRT1 untuk mendorong ekspresi gen terkait autofagi (seperti Atg7), sehingga mempertahankan homeostasis sel endotel.
Inhibisi autofagi yang diinduksi NAM: Kelebihan NAM menghambat SIRT1, meningkatkan asetilasi Atg7, dan memblokir pembentukan autofagosom.
4. Aktivasi berlebihan PARP dan CD38
In ischemia–reperfusion injury or diabetic cardiomyopathy, DNA damage and oxidative stress lead to excessive PARP1 activation, consuming large amounts of NAD+. This suppresses glycolysis and mitochondrial respiration and accelerates cell death. Overexpression of CD38 further aggravates NAD+ depletion, creating a vicious cycle.III. Strategi Terapeutik untuk Suplementasi NAD+
Beberapa strategi dapat meningkatkan kadar NAD+, termasuk suplementasi prekursor NAD+ dan penghambatan enzim yang mengonsumsi NAD+. Studi menunjukkan bahwa strategi kombinasi dapat menghasilkan hasil kardiovaskal yang lebih baik. Pada aterosklerosis, kadar NAD+ yang tinggi mengurangi peradangan kronis dan menurunkan kolesterol LDL. NAD+ juga meningkatkan fungsi endotel dan vasodilatasi. Pada penyakit arteri koroner, peningkatan kadar NAD+ meningkatkan autofagi dan fungsi mitokondria sekaligus mengurangi produksi ROS, peradangan, dan nekrosis jaringan.
Gambar 4. Terapi suplementasi NAD+ dan efeknya pada CVD
1. Suplementasi dengan Prekursor NAD+
NAD+ precursors directly or indirectly participate in NAD+ biosynthesis through different metabolic pathways and represent the most extensively studied intervention strategy. Dietary supplementation with NAD+ precursors—such as tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR), and NMN—effectively increases NAD+ levels in both animals and humans.2. Inhibisi Enzim yang Mengonsumsi NAD+
Menghambat aktivasi berlebihan enzim yang mengonsumsi NAD+ mengurangi penipisan NAD+ yang tidak perlu dan sangat bermanfaat pada penyakit yang terkait dengan stres oksidatif atau kerusakan DNA.
|
| Suplemen NAD+ | Durasi | Peserta | Ukuran Sampel | Hasil | ID Uji Coba |
| NMN | 60 hari | Healthy adults aged 40–65 | 66 | Perubahan kadar NAD+/NADH serum dan tekanan darah | NCT04228640 |
| NMN | 28 hari | Healthy volunteers aged 30–60 | 20 | Perubahan tekanan darah arteri, detak jantung, dan lipid darah | NCT04862338 |
| NR | 6 minggu | Dewasa paruh baya yang sehat | 30 | Perubahan tekanan darah | NCT02921659 |
| NR | 6 minggu | Pasien lansia dengan hipertensi | 49 | Perubahan tekanan darah sistolik dan kekakuan arteri | NCT04112043 |
| NR | 3 bulan | Pasien dengan penyakit ginjal kronis sedang hingga berat | 118 | Perubahan kekakuan aorta dan tekanan darah arteri | NCT04040959 |
| NAM | 48 bulan | Wanita dengan preeklampsia onset dini | 25 | Perubahan tekanan darah rata-rata | NCT03419364 |
