NAD+代谢与心血管疾病：机制与治疗策略
人体中的单个分子能否成为心脏健康的关键驱动因素？烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成为科学研究的主要焦点。作为能量代谢的核心参与者，NAD+不仅维持血管弹性和心肌活力，还通过多种机制影响心血管健康，包括调节氧化还原平衡、炎症、自噬和线粒体功能。在心血管疾病（CVD）已成为全球主要死亡原因之一的当下，NAD+的重要性正日益得到科学证据的支持。
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用该途径的主要器官，而心脏中其贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
图2. NAD+代谢途径
图3. NAD+与血管健康的关系
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
Gambar 4. Terapi suplementasi NAD+ dan efeknya terhadap CVD
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
一、NAD+代谢途径
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用该途径的主要器官，而心脏中其贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
在氧化还原反应中，NAD+在糖酵解和线粒体呼吸过程中被还原为NADH。NAD+/NADH氧化还原比直接影响代谢途径的活性。
NAD+作为多种酶的共底物，包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、去乙酰化酶、CD38/CD157和SARM1。这些酶利用NAD+调节多种生物过程。去乙酰化酶家族（SIRT1–7）参与去乙酰化，并调节线粒体功能、应激反应和衰老。PARPs在DNA修复过程中消耗大量NAD+，其过度激活可导致NAD+耗竭。CD38/CD157水解NAD+产生环状ADP-核糖（cADPR）和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）；其过度表达与衰老和炎症相关。
图2. NAD+代谢途径
二、NAD+缺乏与心血管疾病相关的机制
NAD+在维持血管健康中发挥多重作用。一方面，NAD+水平降低会损害线粒体功能和自噬，导致受损线粒体、凋亡细胞和受损DNA的积累。另一方面，NAD+缺乏会增强炎症反应、氧化应激和蛋白质乙酰化，从而减少血流量并抑制内皮细胞迁移和脂质稳态。这些因素共同进一步加剧了心血管疾病（CVD）的流行。
图3. NAD+与血管健康的关系
1. 氧化应激与线粒体功能障碍
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
抑制SIRT3活性：SIRT3是线粒体蛋白（如SOD2和IDH2）的NAD+依赖性去乙酰化酶。SIRT3活性降低会减少活性氧（ROS）清除能力。
NAD+/NADH比例失衡：在慢性应激或缺血–再灌注损伤下，线粒体复合物I功能受损导致NADH积累，抑制脂肪酸氧化和丙酮酸脱氢酶活性，从而加重能量危机。
2. 炎症反应
慢性低度炎症是动脉粥样硬化、高血压及相关疾病的病理基础。NAD+通过以下机制调节炎症：CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
3. 自噬受损
自噬对于清除受损细胞器和蛋白质至关重要，其功能障碍与心肌肥大和血管硬化密切相关：SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
4. PARP和CD38的过度激活
Pada cedera iskemia-reperfusi atau kardiomiopati diabetik, kerusakan DNA dan stres oksidatif menyebabkan aktivasi PARP1 yang berlebihan, mengonsumsi NAD+ dalam jumlah besar. Hal ini menekan glikolisis dan respirasi mitokondria serta mempercepat kematian sel. Ekspresi berlebih CD38 semakin memperparah penipisan NAD+, menciptakan lingkaran setan.III. Strategi Terapi untuk Suplementasi NAD+
Beberapa strategi dapat meningkatkan kadar NAD+, termasuk suplementasi dengan prekursor NAD+ dan penghambatan enzim pengonsumsi NAD+. Studi menunjukkan bahwa strategi kombinasi dapat menghasilkan hasil kardiovaskular yang lebih baik. Pada aterosklerosis, kadar NAD+ yang tinggi mengurangi peradangan kronis dan menurunkan kolesterol LDL. NAD+ juga meningkatkan fungsi endotel dan vasodilatasi. Pada penyakit arteri koroner, peningkatan kadar NAD+ memperbaiki autophagy dan fungsi mitokondria sekaligus mengurangi produksi ROS, peradangan, dan nekrosis jaringan.
Gambar 4. Terapi suplementasi NAD+ dan efeknya terhadap CVD
1. Suplementasi dengan Prekursor NAD+
Prekursor NAD+ secara langsung atau tidak langsung berpartisipasi dalam biosintesis NAD+ melalui jalur metabolisme yang berbeda dan mewakili strategi intervensi yang paling banyak diteliti. Suplementasi diet dengan prekursor NAD+—seperti triptofan, NA, NAM, nikotinamida ribosida (NR), dan NMN—secara efektif meningkatkan kadar NAD+ pada hewan dan manusia.2. Penghambatan Enzim Pengonsumsi NAD+
Menghambat aktivasi berlebihan enzim pengonsumsi NAD+ mengurangi penipisan NAD+ yang tidak perlu dan sangat bermanfaat pada penyakit yang terkait dengan stres oksidatif atau kerusakan DNA.
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| Suplemen NAD+ | Durasi | Partisipan | Ukuran Sampel | Hasil | ID Uji Coba |
| NMN | 60 hari | Orang dewasa sehat berusia 40–65 tahun | 66 | Perubahan kadar NAD+/NADH serum dan tekanan darah | NCT04228640 |
| NMN | 28 hari | Relawan sehat berusia 30–60 tahun | 20 | Perubahan tekanan darah arteri, denyut jantung, dan lipid darah | NCT04862338 |
| NR | 6 minggu | Orang dewasa paruh baya sehat | 30 | Perubahan tekanan darah | NCT02921659 |
| NR | 6 minggu | Pasien lanjut usia dengan hipertensi | 49 | Perubahan tekanan darah sistolik dan kekakuan arteri | NCT04112043 |
| NR | 3 bulan | Pasien dengan penyakit ginjal kronis sedang hingga berat | 118 | Perubahan kekakuan aorta dan tekanan darah arteri | NCT04040959 |
| NAM | 48 bulan | Wanita dengan preeklampsia onset dini | 25 | Perubahan tekanan darah rata-rata | NCT03419364 |
