NMNH: 1. "Bonzyme" Metode seluruh enzimatik, ramah lingkungan, tidak ada bubuk pembuatan residu pelarut berbahaya. 2. Bontac adalah manufaktur pertama di dunia yang memproduksi bubuk NMNH pada tingkat kemurnian tinggi, stabilitas. 3. Teknologi pemurnian tujuh langkah "Bonpure" eksklusif, kemurnian tinggi (hingga 99%) dan stabilitas produksi bubuk NMNH 4. Pabrik milik sendiri dan memperoleh sejumlah sertifikasi internasional untuk memastikan pasokan produk bubuk NMNH yang berkualitas tinggi dan stabil 5. Menyediakan layanan kustomisasi solusi produk satu atap
NADH: 1. Metode seluruh enzimatik Bonzyme, ramah lingkungan, tidak ada residu pelarut berbahaya 2. Teknologi pemurnian tujuh langkah Bonpure eksklusif, kemurnian lebih tinggi dari 98% 3. Bentuk kristal proses khusus yang dipatenkan, stabilitas yang lebih tinggi 4. Memperoleh sejumlah sertifikasi internasional untuk memastikan kualitas tinggi 5. 8 paten NADH dalam dan luar negeri, memimpin industri 6. Menyediakan layanan kustomisasi solusi produk satu atap
NAD: 1. Metode seluruh enzimatik "Bonzyme", ramah lingkungan, tidak ada residu pelarut berbahaya 2. Pemasok stabil dari 1000+ perusahaan di seluruh dunia 3. Teknologi pemurnian tujuh langkah "Bonpure" yang unik, konten produk yang lebih tinggi dan tingkat konversi yang lebih tinggi 4. Teknologi pengeringan beku untuk memastikan kualitas produk yang stabil 5. Teknologi kristal yang unik, kelarutan produk yang lebih tinggi 6. Pabrik milik sendiri dan memperoleh sejumlah sertifikasi internasional untuk memastikan pasokan produk berkualitas tinggi dan stabil
NMN: 1. "Bonzyme" Metode seluruh enzimatik, ramah lingkungan, tidak ada residu pelarut berbahaya 2. Teknologi pemurnian tujuh langkah eksklusif "Bonpure", kemurnian tinggi (hingga 99,9%) dan stabilitas 3. Teknologi terkemuka industri: 15 paten NMN domestik dan internasional 4. Pabrik milik sendiri dan memperoleh sejumlah sertifikasi internasional untuk memastikan pasokan produk berkualitas tinggi dan stabil 5. Beberapa studi in vivo menunjukkan bahwa Bontac NMN aman dan efektif 6. Menyediakan layanan kustomisasi solusi produk satu atap 7. Pemasok bahan baku NMN dari tim David Sinclair terkenal dari Universitas Harvard
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (selanjutnya disebut sebagai BONTAC) adalah perusahaan teknologi tinggi yang didirikan pada Juli 2012. BONTAC mengintegrasikan R&D, produksi dan penjualan, dengan teknologi katalisis enzim sebagai inti dan koenzim dan produk alami sebagai produk utama. Ada enam seri produk utama di BONTAC, yang melibatkan koenzim, produk alami, pengganti gula, kosmetik, suplemen makanan, dan zat antara medis.
Sebagai pemimpin globalNMNindustri, BONTAC memiliki teknologi katalisis seluruh enzim pertama di Cina. Produk koenzim kami banyak digunakan dalam industri kesehatan, medis & kecantikan, pertanian hijau, biomedis dan bidang lainnya. BONTAC menganut inovasi independen, dengan lebih dari170 paten penemuan. Berbeda dari industri sintesis dan fermentasi kimia tradisional, BONTAC memiliki keunggulan teknologi biosintesis rendah karbon hijau dan bernilai tambah tinggi. Terlebih lagi, BONTAC telah mendirikan pusat penelitian teknologi rekayasa koenzim pertama di tingkat provinsi di Cina yang juga merupakan satu-satunya di Provinsi Guangdong.
Di masa depan, BONTAC akan fokus pada keunggulannya dari teknologi biosintesis hijau, rendah karbon dan bernilai tambah tinggi, dan membangun hubungan ekologis dengan akademisi serta mitra hulu/hilir, terus memimpin industri biologi sintetis dan menciptakan kehidupan yang lebih baik bagi manusia.
NMN (Nicotinamide Mononucleotide) adalah zat yang mirip dengan vitamin B3, yang dapat menghasilkan NAD+ (perantara metabolik utama) dalam tubuh. Oleh karena itu, penelitian telah menunjukkan bahwa NMN dapat membantu meningkatkan masalah kesehatan terkait penuaan seperti metabolisme, kekebalan, perbaikan sel, kesehatan otak, dan banyak lagi.
Saat ini, suplemen NMN terutama digunakan untuk mengobati penyakit berikut:
Gangguan metabolisme terkait penuaan seperti diabetes, obesitas, kolesterol tinggi, dll.
Penyakit neurodegeneratif terkait penuaan, seperti penyakit Alzheimer.
Penurunan kekebalan terkait penuaan.
Penyakit kardiovaskular terkait penuaan.
Suplemen NMN terutama digunakan untuk meningkatkan kadar NAD+ untuk memperbaiki penyakit metabolik dan memperlambat proses penuaan.
Meningkatkan penyakit metabolik: Penelitian telah menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki gejala penyakit metabolik seperti diabetes, perlemakan hati, dan obesitas.
Tunda proses penuaan: NMN dapat meningkatkan vitalitas sel, meningkatkan proses metabolisme sel, dan menunda proses penuaan.
Lindungi DNA: NAD+ adalah zat metabolisme penting dalam sel dan berpartisipasi dalam berbagai proses biologis seperti metabolisme energi seluler dan perbaikan DNA. Melengkapi NMN dapat meningkatkan kadar NAD+ dan melindungi DNA.
Meningkatkan Kapasitas Atletik: NMN telah terbukti meningkatkan kinerja atletik dan meningkatkan kemampuan pembakaran lemak
Meningkatkan penyakit neurodegeneratif: Penelitian telah menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer
Namun, penelitian ini kecil, dan NMN belum terbukti efektif dalam uji klinis, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan efektivitas suplemen NMN.
Suplemen NMN terutama digunakan untuk meningkatkan kadar NAD+ untuk memperbaiki penyakit metabolik dan memperlambat proses penuaan.
Meningkatkan penyakit metabolik: Penelitian telah menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki gejala penyakit metabolik seperti diabetes, perlemakan hati, dan obesitas.
Tunda proses penuaan: NMN dapat meningkatkan vitalitas sel, meningkatkan proses metabolisme sel, dan menunda proses penuaan.
Lindungi DNA: NAD+ adalah zat metabolisme penting dalam sel dan berpartisipasi dalam berbagai proses biologis seperti metabolisme energi seluler dan perbaikan DNA. Melengkapi NMN dapat meningkatkan kadar NAD+ dan melindungi DNA.
Meningkatkan Kapasitas Atletik: NMN telah terbukti meningkatkan kinerja atletik dan meningkatkan kemampuan pembakaran lemak
Meningkatkan penyakit neurodegeneratif: Penelitian telah menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer
Suplemen NMN dapat menyebabkan efek samping seperti sakit perut, diare, dan mual. Ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa suplemen NMN dapat memengaruhi sensitivitas insulin dan kadar insulin, sehingga penderita diabetes harus berkonsultasi dengan dokter mereka sebelum meminumnya.
Suplemen NMN belum menjalani uji klinis skala besar untuk memverifikasi efektivitasnya. Saat ini, penelitian tentang suplemen NMN terutama difokuskan pada percobaan hewan dan in vitro. Studi ini menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki gejala penyakit metabolik seperti diabetes, perlemakan hati dan obesitas, serta dapat menunda proses penuaan.
Efek kesehatan jangka panjang dari suplementasi NMN tidak dipelajari dengan baik. Studi yang ada terutama berfokus pada percobaan hewan dan in vitro, yang menunjukkan bahwa NMN dapat memperbaiki gejala penyakit metabolik seperti diabetes, hati berlemak dan obesitas, dan dapat menunda proses penuaan. Namun, hasil penelitian ini tidak mewakili efek jangka panjang NMN pada kesehatan manusia.
Perkenalan Usus adalah sistem mikrobiotik yang beragam dan dinamis. Ada sekitar 100 triliun mikroorganisme di usus, yang terutama terdiri dari bakteri anaerobik, anaerobik parsial, dan aerobik. Dalam proses penuaan, saluran usus dapat menunjukkan peningkatan permeabilitas penghalang epitel dan gangguan protein persimpangan ketat. Khususnya, suplemen β-Nicotinamide mononucleotide (NMN) untuk meningkatkan kadar NAD+ telah terbukti memperpanjang hidup dan menjaga kesehatan usus besar pada Tikus yang menua. Protokol penelitian Tikus Zmpste24−/− sering digunakan dalam konstruksi model penuaan dini, karena fitur penambahan berat badan yang lambat, kekurangan gizi dan kerontokan rambut progresif, dengan kelangsungan hidup rata-rata yang pendek sekitar 20 minggu. Di sini, untuk memahami peran NMN dalam menjaga kesehatan usus besar tikus yang menua, Zmpste24−/- tikus berusia 5-7 minggu digavasi secara oral dengan fosfat-buffered saline (PBS), atau NMN pada 100/300 mg kg−1 setiap hari sampai kematian alami. Demikian juga, tikus C57BL/6 penuaan alami berusia 10 bulan mengalami gavage oral PBS atau NMN pada 300 mg kg−1, berfungsi sebagai kontrol. Selama percobaan, berat badan tikus dicatat, dan indeks kelemahan serta sampel tinja mereka terdeteksi. Rentang hidup dan indeks kelemahan pada tikus Zmpste24-/- setelah perawatan NMN NMN memperpanjang umur sehat dan rata-rata Zmpste24−/−meningkatkan fenotipe penuaan Zmpste24−/−. Secara khusus, umur rata-rata tikus meningkat dari 21,4 minggu menjadi 25,7 minggu pasca intervensi NMN, dengan pertumbuhan lebih dari 20%. Juga, NMN secara efektif meningkatkan berat badan. Sementara itu, tikus memiliki kesehatan yang lebih baik secara keseluruhan setelah pengobatan NMN, seperti yang dimanifestasikan oleh tren yang perlahan meningkat menuju indeks kelemahan Sinclair. Peran NMN dalam saluran usus tikus yang menua NMN menyesuaikan aktivitas gen yang terlibat dalam usus besar tikus yang menua. Sederhananya, dengan adanya suplemen NMN, tingkat protein regulator transkripsi P53 berkurang, sedangkan tingkat ekspresi penanda penuaan Sirt1, NMNAT2 dan NMNAT3 meningkat. NMN meningkatkan patologi sel epitel usus dan permeabilitas usus, sebagaimana dibuktikan dengan peningkatan regulasi protein persimpangan ketat usus (Claudin1,) dan jumlah sel piala, peningkatan pelepasan faktor anti-inflamasi (IL-10), dan meningkatnya bakteri usus bermanfaat (Akkermansia muciniphila dan Bifidobacterium pseudolongum). Kesimpulan Suplementasi NMN memberikan efek perlindungan pada mukosa usus besar dengan mengontrol aktivitas gen yang terlibat dalam penuaan, diferensiasi sel punca usus dan meningkatkan homeostasis flora usus, yang mungkin merupakan strategi yang layak untuk mempertahankan penuaan yang sehat di usus. Referensi Yanrou Gu, Lidan Gao, Jiamin He dkk. Suplementasi mononukleotida β-Nicotinamide memperpanjang umur tikus yang berumur prematur dan melindungi fungsi usus besar pada tikus yang menua. Panggil Makanan., 2024 (15): 3199-3213. DOI: 10.1039/D3FO05221D BONTAC NMN BONTAC adalah pelopor industri NMN dan produsen pertama yang meluncurkan produksi massal NMN, dengan teknologi katalisis seluruh enzim pertama di seluruh dunia. Saat ini, BONTAC telah menjadi perusahaan terkemuka di bidang khusus produk koenzim. Khususnya, BONTAC adalah pemasok bahan baku NMN dari tim David Sinclair terkenal di Universitas Harvard, yang menggunakan bahan baku BONTAC dalam sebuah makalah berjudul "Gangguan Jaringan Pensinyalan NAD+-H2S Endothelial Adalah Penyebab Penuaan Vaskular yang Dapat Dibalik". Layanan dan produk kami telah sangat diakui oleh mitra global. Selain itu, BONTAC memiliki pusat penelitian teknologi rekayasa koenzim independen nasional pertama dan satu-satunya provinsi di Guangdong, Cina. Produk koenzim BOMNTAC banyak digunakan di bidang-bidang seperti kesehatan nutrisi, biomedis, kecantikan medis, bahan kimia sehari-hari dan pertanian hijau. Sanggahan Artikel ini berdasarkan referensi di jurnal akademik. Informasi yang relevan disediakan hanya untuk tujuan berbagi dan pembelajaran, dan tidak mewakili tujuan saran medis apa pun. Jika ada pelanggaran, silakan hubungi penulis untuk dihapus. Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini tidak mewakili posisi BONTAC. Dalam keadaan apa pun, BONTAC tidak akan bertanggung jawab atau berkewajiban dengan cara apa pun atas klaim, kerusakan, kerugian, pengeluaran, biaya atau kewajiban apa pun (termasuk, tanpa batasan, kerusakan langsung atau tidak langsung atas hilangnya keuntungan, gangguan bisnis atau kehilangan informasi) yang diakibatkan atau timbul secara langsung atau tidak langsung dari ketergantungan Anda pada informasi dan materi di situs web ini.
Perkenalan Ginsenoside Rh2, salah satu ginsenoside langka tipe protopanaxadiol (PPD) pada Panax ginseng, terungkap kemungkinan memiliki aktivitas farmakologis spektrum luas pada tumor yang beragam. Ini digunakan sebagai obat adjuvan untuk kemoterapi neoadjuvant pra operasi, kemoterapi adjuvan pasca operasi, dan pengobatan penyelamatan kanker stadium lanjut, yang telah menjadi hotspot penelitian dalam beberapa tahun terakhir. Keadaan saat ini tentang terapi kanker Kanker telah muncul sebagai penyebab kematian terbesar kedua di seluruh dunia, dengan sekitar 9,6 juta kematian terkait kanker pada tahun 2018, sesuai dengan laporan statistik oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Radioterapi, kemoterapi, dan pembedahan adalah pilihan yang lebih disukai untuk kanker, yang kemanjurannya dibatasi oleh kekambuhan tumor dan resistensi obat, membutuhkan tambalan seperti obat tambahan untuk memperbaiki serangga. Untuk pengobatan antikanker, lebih dari 60% kandidat aplikasi obat yang disetujui dan pra-baru adalah produk alami atau molekul sintetis berdasarkan kerangka molekul produk alami. Yang mencolok, ginsenosides bertindak sebagai target terapeutik yang menjanjikan berdasarkan aktivitas farmakologisnya seperti penyesuaian kekebalan tubuh, anti-tumor, anti-oksidasi, dan perlindungan jantung dan pembuluh serebral. 20 (S) ginsenoside Rh2 vs. 20 (R) ginsenoside Rh2 Ada dua bentuk stereoisomer ginsenoside Rh2, yaitu 20(S) ginsenoside Rh2 dan 20(R) ginsenoside Rh2. Relatif terhadap (20R) ginsenoside Rh2, (20S) ginsenoside Rh2 memiliki aktivitas sitotoksik yang lebih tinggi terhadap sel kanker. Dalam penelitian yang dilaporkan sebelumnya, nilai konsentrasi penghambatan setengah maksimal dari 20 (S) ginsenoside Rh2 dan 20 (R) ginsenoside Rh2 dalam sel A549 masing-masing adalah 45,7 dan 53,6 μM. Mekanisme yang mendasari ginsenoside Rh2 terhadap tumor Secara mekanis, efek anti-tumor ginsenoside Rh2 diwujudkan dengan meningkatkan aktivitas kekebalan tubuh untuk mengatur lingkungan mikro, menghambat diferensiasi, angiogenesis, proliferasi, invasi, dan metastasis sel tumor, menginduksi apoptosis, penangkapan siklus sel, autophagy, superoksida dan spesies oksigen reaktif, dan membalikkan resistensi obat melalui mengatur serangkaian jalur pensinyalan terkait tumor yang penting. Misalnya, ginsenoside Rh2 dapat mengaktifkan limfosit CD4+ dan CD8a+ T, mempromosikan invasinya, dan meningkatkan efek membunuh limfosit pada sel melanoma B16-F10 dengan cara yang bergantung pada konsentrasi. Selain itu, jumlah sel tumor pada fase G0/G1 meningkat secara signifikan pasca pengobatan dengan ginsenoside Rh2 dan 5-FU, di mana ekspansi dan migrasi sel tumor secara efektif terhambat. Selain itu, ginsenoside Rh2 menurunkan regulasi tingkat gen terkait resistensi obat (misalnya. MRP1, MDR1, LRP dan GST), membuat sel kanker kolorektal lebih sensitif terhadap 5-FU. Kesimpulan Ginsenoside Rh2 memainkan peran multifungsi dalam pengobatan tumor dan imunomodulasi lingkungan mikro tumor, yang dapat menjadi pilihan obat yang menjanjikan untuk pasien dengan tumor di masa depan. Referensi [1] Xiaodan S, Ying C. Peran ginsenoside Rh2 dalam terapi tumor dan imunomodulasi lingkungan mikro tumor. Farmakoter Biomed. 2022;156:113912. doi:10.1016/j.biopha.2022.113912 [2] Yang L, Chen JJ, Sheng-Xian Teo B, Zhang J, Jiang M. Kemajuan Penelitian tentang Mekanisme Molekuler Antitumor Ginsenoside Rh2. Am J Chin Med. Diterbitkan online 31 Januari 2024. doi:10.1142/S0192415X24500095 BONTAC Ginsenosides BONTAC telah didedikasikan untuk R & D, manufaktur dan penjualan bahan baku untuk koenzim dan produk alami sejak 2012, dengan pabrik milik sendiri, lebih dari 170 paten global serta tim R & D yang kuat. BONTAC memiliki pengalaman R&D yang kaya dan teknologi canggih dalam biosintesis ginsenosides langka Rh2/Rg3, dengan bahan baku murni, tingkat konversi yang lebih tinggi dan kandungan yang lebih tinggi (hingga 99%). Layanan satu atap untuk solusi produk yang disesuaikan tersedia di BONTAC. Dengan teknologi sintesis enzimatik Bonzyme yang unik, isomer tipe-S dan tipe-R dapat disintesis secara akurat di sini, dengan aktivitas yang lebih kuat dan tindakan penargetan yang tepat. Produk kami tunduk pada inspeksi mandiri pihak ketiga yang ketat, yang bernilai dapat dipercaya. Sanggahan Artikel ini berdasarkan referensi di jurnal akademik. Informasi yang relevan disediakan hanya untuk tujuan berbagi dan pembelajaran, dan tidak mewakili tujuan saran medis apa pun. Jika ada pelanggaran, silakan hubungi penulis untuk dihapus. Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini tidak mewakili posisi BONTAC. BONTAC tidak bertanggung jawab atas klaim, kerusakan, kerugian, pengeluaran, biaya atau kewajiban apa pun yang diakibatkan atau timbul secara langsung atau tidak langsung dari ketergantungan Anda pada informasi dan materi di situs web ini.
1. Pendahuluan Cedera paru-paru akut terdiri dari respons paru-paru yang seragam terhadap inflamasi atau penghinaan kimia yang umumnya disebabkan oleh penyakit sistemik termasuk sepsis atau trauma, infeksi patogen, dan menghirup gas beracun. Cedera paru-paru akut yang disebabkan oleh sepsis adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia, membebani beban ekonomi, sosial, dan kesehatan yang substansial. Terlepas dari kemajuan dalam pengetahuan tentang patologi paru septik selama bertahun-tahun, terapi bertarget yang efisien masih kurang. Khususnya, pemberian NMN telah terungkap efektif dalam mengurangi cedera paru-paru akut yang diinduksi sepsis, yang dapat mengurangi peradangan sel, stres oksidatif, dan apoptosis. 2. Dampak NMN terhadap polarisasi makrofag pada sel MH-S yang diinduksi LPS Pada garis sel makrofag alveolar tikus MH-S yang diobati oleh lipopolisakarida (LPS), NMN dapat memfasilitasi transformasi makrofag dari fenotipe M1 pro-inflamasi menuju fenotipe M2 anti-inflamasi untuk meningkatkan resolusi inflamasi dan perbaikan jaringan, sebagaimana dibuktikan dengan penurunan regulasi penanda terkait fenotipe M1 (iNOS dan CD86+ F4/80+) dan sitokin pro-inflamasi (IL-1β, TNF-α dan IL-6) serta upregulasi penanda terkait fenotipe M2 (Arg1 dan CD86+ F4/80+) dan mediator anti-inflamasi (IL-10) pasca pemberian NMN. 3. Pengentasan cedera paru-paru yang diinduksi LPS pasca pemberian NMN Secara in vitro, NMN menekan apoptosis dan produksi faktor pro-inflamasi pada sel MH-S yang dirangsang LPS. In vivo, NMN secara eksplisit memperbaiki perubahan patologis yang diinduksi LPS, meliputi dinding alveolar yang menebal, infiltrasi sel inflamasi, pembengkakan septa, dan eksudasi eritrosit, dalam model septik murine. 4. Asosiasi aktivasi pensinyalan SIRT1/NF-κB dengan polarisasi makrofag yang dimediasi NMN Jalur pensinyalan SIRT1/NF-κB terlibat dalam perlindungan paru-paru NMN, seperti yang dimanifestasikan oleh peningkatan ekspresi SIRT1 serta berkurangnya asetilasi dan fosforilasi NF-κB-p65 pasca pengobatan NMN. Represi pensinyalan SIRT1/NF-κB mengimbangi polarisasi makrofag M2 yang dimediasi NMN. Inhibitor SIRT1 EX-527 menurunkan ekspresi SIRT1, namun meningkatkan ekspresi NF-κB-p65 yang diasetilasi dan difosforilasi pada tikus septik yang diolah sebelumnya dengan NMN. Berbeda dengan NMN, EX-527 secara terang-terangan mempromosikan tingkat ekspresi penanda terkait makrofag M1 (iNOS dan CD86) sambil menghambat penanda terkait fenotipe M2 (Arg1 dan CD206). 5. Kesimpulan NMN dapat secara efektif memperbaiki cedera paru-paru akut yang diinduksi LPS melalui modulasi polarisasi makrofag melalui jalur pensinyalan SIRT1/NF-κB, memberikan arah terapeutik baru untuk cedera paru-paru akut yang diinduksi sepsis. 6. Referensi Dia, Simeng dkk. "Nicotinamide mononucleotide meringankan cedera paru-paru akut yang diinduksi endotoksin dengan memodulasi polarisasi makrofag melalui jalur SIRT1/NF-κB." Biologi farmasi vol. 62,1 (2024): 22-32. doi:10.1080/13880209.2023.2292256 BONTAC NMN BONTAC adalah pemimpin industri NMN global, dengan teknologi katalisis seluruh enzim pertama di Cina. Produk koenzim kami banyak digunakan dalam industri kesehatan, medis & kecantikan, pertanian hijau, biomedis dan bidang lainnya. BONTAC menganut inovasi independen, dengan lebih dari 160 paten penemuan termasuk 15 paten NMN. Berbeda dari industri sintesis dan fermentasi kimia tradisional, BONTAC memiliki keunggulan teknologi biosintesis rendah karbon hijau dan bernilai tambah tinggi. Baik produk berkualitas tinggi maupun layanan terbaik dapat dipastikan dengan lebih baik di BONTA. BONTAC memiliki 12 tahun pengalaman industri, yang layak untuk kepercayaan Anda. Sanggahan Artikel ini berdasarkan referensi di jurnal akademik. Informasi yang relevan disediakan hanya untuk tujuan berbagi dan belajar, dan tidak mewakili tujuan saran medis apa pun. Jika ada pelanggaran, silakan hubungi penulis untuk dihapus. Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini tidak mewakili posisi BONTAC.