Pentingnya NAD+ dalam penuaan usus yang disebabkan oleh peningkatan mutasi mtDNA

Penuaan pada mamalia umumnya bersamaan dengan disregulasi homeostasis usus dan akumulasi mutasi DNA mitokondria (mtDNA). Mutasi mtDNA beban tinggi menyebabkan NAD+penipisan dan mengaktifkan faktor transkripsi UPRmt yang bergantung pada ATF5, yang pada gilirannya mempromosikan dan memperburuk fenotipe penuaan usus. Dengan suplementasi dengan NAD⁺ Pendahulu NMN, fenotipe penuaan usus ini dapat diselamatkan sampai batas tertentu, sebagaimana dibuktikan dengan pemulihan diferensiasi organoid usus dan peningkatan jumlah sel induk usus.

Ada gangguan NADH/NAD⁺ redoks di usus Mut/Mut***, seperti yang dimanifestasikan oleh jalur perakitan kompleks NADH dehidrogenase yang diperkaya. Melalui transfeksi sel crypt usus dengan SoNar (NADH/NAD⁺ sensor), NADH/NAD yang lebih tinggi⁺ rasio diamati pada tikus Mut/Mut***, mengisyaratkan potensi redoks yang terganggu. Demikian juga, setelah transfeksi sel crypt usus dengan FiNad (NAD⁺ sensor), kurang NAD⁺ konten ditemukan di sel Mut/Mut***. Semua temuan ini mencerminkan NAD⁺ penipisan pada penuaan usus yang dipicu oleh mutasi mtDNA.
 

Catatan: mutasi mtDNA diklasifikasikan menjadi empat jenis: dapat diabaikan (WT/WT), rendah (WT/WT*), sedang (WT/Mut**) dan tinggi (Mut/Mut***).

Usus kecil usus tikus tua ditandai dengan penurunan jumlah crypt usus, peningkatan panjang vilus, ekspresi CDKN1A/p21 yang lebih tinggi (penanda penuaan yang terkenal) dan panjang telomer yang lebih pendek, yang disertai dengan akumulasi mutasi mtDNA, terutama mutasi titik frekuensi rendah (kurang dari 0,05).

Respon protein tak terlipat mitokondria (UPR^Mt) diaktifkan oleh berbagai tekanan mitokondria, termasuk ketidakseimbangan protein antara mitokondria dan nukleus serta gangguan transportasi protein mitokondria. Keunggulan UPR^Mtadalah peningkatan tingkat ekspresi protein LONP1, HSP60 dan ClpP. Patut dicatat, hanya protein LONP1 yang secara khusus diregulasi dalam UPR yang menua^Mtaktivasi yang dipicu oleh akumulasi mutasi mtDNA, yang mungkin merupakan kandidat biomarker untuk penuaan usus.

NAD⁺ pelengkap in vivo meringankan fenotipe penuaan usus kecil yang disebabkan oleh beban mutasi mtDNA, dan menyelamatkan penurunan efisiensi pembentukan koloni pada organoid usus Mut/Mut***. NAD⁺-UPR yang bergantung^MtDipicu oleh mutasi mtDNA mengatur penuaan usus. Data ini lebih lanjut menunjukkan bahwa NAD⁺ penipisan berfungsi sebagai mediator utama penuaan usus yang disebabkan oleh akumulasi mutasi mtDNA.

NAD⁺ replesi menyelamatkan downregulasi Foxl1 dan upregulasi Notch1 pada tikus Mut/Mut***, menunjukkan bahwa beban mutasi mtDNA dapat mengatur fungsi atau jumlah sel ceruk melalui NAD⁺ Penipisan. Selain itu, NAD⁺ penipisan yang disebabkan oleh peningkatan beban mutasi mtDNA menginduksi penurunan sel usus LGR5-positif melalui gangguan jalur Wnt/β-catenin.

NAD⁺ Replesi penting untuk regulasi homeostasis usus, memainkan peran penting dalam menyelamatkan fenotipe penuaan usus yang disebabkan oleh akumulasi mutasi mtDNA.

Yang, Liang dkk. "Aktivasi UPRmt yang bergantung pada NAD+ mendasari penuaan usus yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria." Komunikasi alam, vol. 15,1, 546. 16 Januari 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC adalah perusahaan teknologi tinggi yang didirikan pada Juli 2012. BONTAC mengintegrasikan R&D, produksi dan penjualan, dengan teknologi katalisis enzim sebagai inti dan koenzim dan produk alami sebagai produk utama. BONTAC memiliki lebih dari 160 paten dalam dan luar negeri, memimpin industri koenzim dan produk alami. BONTAC memiliki pengalaman R&D yang kaya dan teknologi canggih dalam biosintesis NAD dan NMN. Pasokan produk berkualitas tinggi dan stabil dapat dipastikan di sini.

Sanggahan

Thsedang artikel adalahberdasarkan referensi dijurnal akademik. Informasi yang relevan adalah Memberikan hanya untuk tujuan berbagi dan belajar, dan tidak mewakili tujuan saran medis apa pun. Jika ada pelanggaran, silakan kontakPenulis bagiHapusion. Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini tidak mewakili posisi BONTAC.